Dược Lý Của Trầm Cảm Và Các Thuốc Trầm Cảm

Trầm cảm là một rối loạn tâm lý thường gặp có thể gây gây ảnh hưởng đến cách chúng ta cảm nhận, suy nghĩ và hành động. Các triệu chứng đặc trưng của trầm cảm bao gồm cảm thấy buồn chán, mất hứng thú trong các hoạt động mà bạn từng yêu thích, mất khẩu vị, không ngủ được hoặc ngủ quá nhiều, cảm thấy tội lỗi và không có giá trị, không thể tập trung, suy nghĩ tới cái chết hoặc tự tử [1, 2]. Nó có thể dẫn đến các vấn đề về cảm xúc và tinh thần, có thể giảm khả năng làm việc và sinh hoạt của bạn. Giai đoạn trầm cảm có thể đi từ mức độ nhẹ đến nặng (đi kèm với những triệu chứng loạn thần, ảo tưởng và ảo giác) [2].

Hiện tại, hai phương pháp điều trị trầm cảm cảm phổ biến nhất là trị liệu tâm lý và dược lý trị liệu sử dụng thuốc [1]. Tuy nhiên, bài viết này sẽ chỉ tập trung vào các loại thuốc chữa trầm cảm, cách hoạt động của chúng và thảo luận về những vấn đề liên quan. Để hiểu cơ cấu sinh lý của trầm cảm, chúng ta cần hiểu về các tế bào trong não và cách chúng giao tiếp với nhau.

Cấu trúc khớp thần kinh (synapse)

Các tế bào thần kinh được gọi là các neuron. Hệ thần kinh của con người được tạo nên bởi hàng tỷ neuron. Khi một neuron được kích thích, chúng sẽ truyền một xung thần kinh từ đầu neuron đến điểm cuối cùng của neuron. Khoảng trống giữa điểm cuối cùng của neuron này với đầu của neuron kia được gọi là khớp thần kinh. Xung thần kinh không thể truyền qua khớp thần kinh, chính vì vậy, các neuron tiếp nhận và trao đổi thông tin với nhau bằng các chất truyền dẫn thần kinh (neurotransmitters). Các chất truyền dẫn thần kinh được tổng hợp trong neuron gửi (presynaptic neuron) bới các enzyme và được giải phóng ra khỏi neuron gửi vào khớp thần kinh, nơi mà chúng sẽ khuếch tán, dính vào và kích hoạt các thụ thể (receptor) ở neuron tiếp nhận (postsynaptic neuron). Các chất truyền dẫn còn thừa lại ở khớp thần kinh sau khi được gửi đi sẽ được chuyển hóa bởi các enzymes hoặc đưa trở lại neuron gửi qua các kênh vận chuyển (channel) thông qua quá trình tái hấp thu (reuptake) [3].

Hình ảnh một của một khớp thần kinh và các vị trí mà thuốc có thể tác động [3].

Học thuyết Monoamine

Các thuốc chữa trầm cảm được tạo ra nhờ sự hiểu biết về cơ cấu sinh lý của trầm cảm.  Trên thực tế, chưa có một học thuyết sinh học nào có thể giải thích một cách rõ ràng sự phát triển cũng như sự duy trì của trầm cảm. Tuy nhiên, một trong những học thuyết đã nhận được nhiều bằng chứng khoa học và phổ biến nhất đó là học thuyết monoamine – đây cũng là nền tảng cho rất nhiều thuốc trầm cảm đang được sử dụng hiện nay.

 Học thuyết monoamine được đưa ra lần đầu vào năm 1965, nói rằng trầm cảm được gây ra bởi sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh monoamine (noradrenaline (NA) và serotonin (5HT)) ở hệ thần kinh trung ương.1 NA và 5HT là các chất truyền dẫn thần kinh liên quan đến tâm trạng của bạn: 5HT và NA làm cho con người cảm thấy vui vẻ và hạnh phúc. Vì vậy, phần lớn các thuốc chống trầm cảm hoạt động bằng cách tăng lượng NA và 5HT trong não [4].

Hình ảnh bên trên mô tả một neuron NA và các vị trí thuốc có thể tác động. Các ô màu đỏ có mũi tên là các chất có thể sử dụng để tác động. Dấu trừ (-) nghĩa là chất được dùng sẽ làm giảm/ức chế quá trình được mũi tên chỉ [4].

NA được tổng hợp từ Tyrosine ở neuron gửi. NA sau đó được đóng vào các túi (vesicle). Những NA chưa được đóng vào túi sẽ được chuyển hóa thành các chất khác bởi enzyme MAO. NA sau đó được giải phóng vào khớp thần kinh synapse và sẽ dính vào các thụ thể ở neuron nhận để truyền tín hiệu và dính vào cả ở neuron gửi để điều chỉnh lượng NA được tiết ra. Sự tái hấp thụ NA được thực hiện bởi kênh vận chuyển NA thần kinh NET (neural noradrenaline transporter) [4].

Các loại thuốc chống trầm cảm

Các loại thuốc chống trầm cảm truyền thống hay được sử dụng là thuốc ức chế tái hấp thụ monoamine, thuốc ức chế enzyme MAO (MAOI), và thuốc đối kháng thụ thể monoamine [5]. Cách hoạt động của từng loại được đề cập ở dưới.

Như đã nói ở trên, mục tiêu của các thuốc chống trầm cảm là tăng NA và 5HT trong não (gọi chung là các monoamine), các thuốc MAOI sẽ ức chế enzyme MAO, khiến cho monoamine trong neuron gửi không bị phá hủy, tăng lượng monoamine được giải phóng và dẫn đến tăng nồng độ monoamine trong não. Các thuốc ức chế tái hấp thụ ức chế kênh vận chuyển khiến cho monoamine không được thu hồi lại vào neuron gửi và cũng sẽ tăng monoamine trong não. Loại thuốc trầm cảm chính còn lại là thuốc đối kháng thụ thể monoamine. Các thuốc thuộc loại này sẽ dính vào các thụ thể monoamine ở cả neuron gửi và neuron nhận(nhưng không tạo ra tác dụng như khi monoamine dính vào). Các chất đối kháng này bịt các thụ thể, khiến cho neuron gửi không tự điều chỉnh được lượng monoamine tiết ra và sẽ tiếp tục tiết monoamine. Ở neuron nhận, các chất đối kháng sẽ cạnh tranh với monoamine trong việc binds vào thụ thể. Ít monoamine dính được vào các thụ thể dẫn đến lượng monoamine ở khớp thần kinh synapse tăng [1,5].

Bảng dưới liệt kê danh sách các loại thuốc trầm cảm, lớp thuốc mà chúng thuộc về, cách hoạt động và tác dụng không mong muốn [4,5].

Loại thuốc và ví dụ	Cách hoạt động	Tác dụng phụ	Rủi ro quá liều
Thuốc ức chế sự tái hấp thụ monoamine
SSRI Tên cụ thể: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone	Rất chọn lọc 5HT	Buồn nôn, tiêu chảy, bực dọc, mất ngủ, không đạt được cực khoái, ức chế sự chuyển hóa của các thuốc khác, tương tác với các thuốc khác	Rủi ro quá liều thấp nhưng tuyệt đối không được dùng cùng với MAOI
Thuốc trầm cảm 3 vòng (Classic tricyclic antidepressants TCAs) Thuốc cụ thể: imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine	Ức chế sự tái hấp thụ của NA và 5HT	Buồn ngủ, khô mồm, táo bón, mờ mắt, bí tiểu, hạ huyết áp, co giật, tương tác với các thuốc trầm cảm khác.	- Rối loạn nhịp tim - Rủi ro cao khi sử dụng cùng các chất chống trầm cảm tác động vào hệ thần kinh trung ương khác
Các chất chống tái hấp thu 5-HT/NA khác
Venlafaxine	- Ức chế yếu các kênh tái hấp thụ NA/5-HT - Chặn không chọn lọc các thụ thể	Hội chứng cai serotonin có thể xảy ra nếu liều dùng không đều	An toàn khi bị quá liều
Duloxetine	- Ức chế không chọn lọc kênh tái hấp thu NA/5-HT - Không có tác dụng với các thụ thể	Buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn chức năng tình dục	Như các chất ức chế tái hấp thụ serotonin
St John’s wort (hoạt chất: hyperforin)	Chặn các thụ thể NA và 5HT	- Ít tác dụng phụ được ghi nhận - Có thể xảy ra tương tác thuốc do tăng sự chuyển hóa các thuốc khác
Các chất ức chế chọn lọc NA	Ức chế tái hấp thụ NA
Bupropion	Như trên	Đau đầu, khô mồm, cáu bẳn, mất ngủ	Co giật khi quá liều
Reboxetine	Như trên	Chóng mặt, mất ngủ	An toàn khi quá liều (có tỉ lệ nhỏ bị rối loạn nhịp tim)
Maprotiline	Như trên	Giống thuốc trầm cảm 3 vòng	Giống thuốc trầm cảm 3 vòng
Chất đối kháng thụ thể monoamine Monoamine receptor antagonist	Chặn các thụ thể alpha (thụ thể dành cho NA) và thụ thể 5-HT
Mirtazapine	Như trên	Khô mồm, buồn ngủ, tăng cân	Không có tương tác nào nghiêm trọng
Trazodone	Như trên	Buồn ngủ, hạ huyết áp, loạn nhịp tim	An toàn khi bị quá liều
Mianserin	Như trên	Mất bạch cầu, thiếu máu, có tác động đến hệ tim mạch	Không có dữ liệu
MAO inhibitors Các thuốc cụ thể: Phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazid, moclobemide	Ức chế enzyme MAO	- Tương tác với các thực phẩm chứa tyramine gây ra cao huyết áp (moclobemide không tương tác) - Hạ huyết áp - Mất ngủ, tăng cân, tổn thương gan (hiếm gặp)	- Có nhiều tương tác với thuốc trầm cảm 3 vòng và các loại thuốc khác - Nguy cơ tăng huyết áp nghiêm trọng
Chất chủ vận melatonin Melatonin agonist Thuốc cụ thể: Agomelatine	- Chủ vận các thụ thể melatonin. - Ức chế yếu thụ thể 5-HT	Đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ, lo âu, buồn nôn, khó chịu đường tiêu hóa, đổ mồ hôi	Không có dữ liệu
Chất đối kháng NMDA Ketamine	Chặn kênh NMDA	- Gây ra loạn thần nếu sử dụng ở liều cao. - Sử dụng lâu dài có thể dẫn đến viêm bàng quang	Chết vì dùng quá liều hiếm khi xảy ra

**Bảng này không phải là hướng dẫn chọn thuốc trầm cảm của bạn

Những sự thiếu sót của học thuyết monoamine 

Mặc dù học thuyết monoamine là nền tảng của các loại thuốc trầm cảm hiện nay và có nhiều bằng chứng dược lý ủng hộ học thuyết này, vẫn còn nhiều điều mà học thuyết này không thể giải thích được. Các nghiên cứu về vận chuyển monoamine và các thụ thể monoamine trong não của người trầm cảm cho những kết quả không rõ ràng [1]. Học thuyết monoamine không thể giải thích rõ được sự khác nhau của 5HT và NA: trong lâm sàng, ức chế tái hấp thụ của 5HT và NA cho hiệu quả ngang nhau mặc dù có bệnh nhân sử dụng 5HT hiệu quả hơn và có bệnh nhân sử dụng NA hiệu quả hơn. Một điều rất quan trọng khác mà học thuyết monoamine không giải thích được là thời gian mà các thuốc chống trầm cảm có hiệu quả. Ngay sau khi uống thuốc, hàm lượng monoamine trong não tăng, tuy nhiên phải nhiều ngày, nhiều tuần sau thì các dấu hiệu trầm cảm mới cải thiện [1,4]. Việc thuốc trầm cảm có tác dụng khác nhau ở mỗi người là bằng chứng của việc chất truyền dẫn thần kinh monoamine không phải là nguyên nhân duy nhất của trầm cảm.

Tóm lại, sinh lý bệnh và dược lý của trầm cảm còn rất nhiều điều cần được nghiên cứu thêm. Các thuốc trầm cảm chính đang được sử dụng trong lâm sàng được dựa vào học thuyết monoamine; tuy nhiên, thực tế vẫn còn nhiều được chưa giải thích được bằng học thuyết này như đã đề cập ở trên. Một trong những ưu tiên hàng đầu hiện nay cho các thuốc trầm cảm được phát triển trong tương lai sẽ tập trung vào việc giảm tối đa các tác dụng không mong muốn, rút ngắn thời gian thuốc có tác dụng (các thuốc hiện tại cần hàng tuần đến hàng tháng để có tác dụng) và điều chỉnh được căn nguyên của trầm cảm thay vì chỉ chữa triệu chứng như hiện tại [4].

Biên tập: Thi Bùi & Hương Lê

Nguồn tham khảo:

[1] Harmer, Catherine J. “How Do Antidepressants Work? New Perspectives for Refining Future Treatment Approaches.” The Lancet Psychiatry 8, no. 1 (2021). https://doi.org/10.1016/s2215-0366(20)30533-2.

[2] What Is Depression? Accessed February 9, 2021. https://www.psychiatry.org/patients-families/depression/what-is-depression

[3] Widmaier, Eric P., Hershel Raff, and Kevin T. Strang. Vander's Human Physiology:13th Revised Edition: the Mechanisms of Body Function. London: MCGRAW HILL HIGHER EDUCATION, 2014.

[4] Ritter, James, R. J. Flower, Graeme Henderson, Yoon Kong Loke, and H. P. Rang. Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh: Elsevier, 2020.

[5] Schulz, Pierre. “The Clinical Pharmacology of Depressive States.” Pathophysiology of Depression 4, no. 1 (2002): 47–56. https://doi.org/10.31887/dcns.2002.4.1/pschulz.